Équipe 1 : Prédispositions héréditaires au cancer

Responsable d’équipe : Pr. Claude Houdayer

Activités de recherche

Publications

Les membres

Contact

Nos soutiens

Activités de recherche

L’équipe « Prédispositions héréditaires aux cancers » relève trois défis principaux à savoir i) la réduction de l’héritabilité manquante car 10 à 30 % des agrégations familiales de cancers sont aujourd’hui expliquées ii) la compréhension des corrélations génotype-phénotype et l’identification de facteurs modificateurs, en raison de l’importante variabilité de pénétrance et d’expressivité observée au sein d’une même famille et entre les familles prédisposées aux cancers iii) l’interprétation biologique et clinique de variations génétiques identifiées avec des implications en termes de diagnostic, pronostic, prévention et de choix thérapeutiques. L’aspect médico-économique est également exploré avec la participation à l’étude européenne H2022-2025 Preventable. L’équipe est enfin active dans le soutien aux associations de patients en oncogénétique.
Trois pathologies et gènes modèles sont étudiés via des abords constitutionnels et tumoraux : la prédisposition au cancer du sein (gènes BRCA1, BRCA2 et autres gènes de la recombinaison homologue), la prédisposition au cancer du côlon (gènes MMR et autres gènes impliqués dans la cancérogénèse digestive avec ou sans polypose), le syndrome de Li-Fraumeni (gène TP53). L’équipe est ainsi clinico-biologique et multidisciplinaire.

L’équipe s’appuie sur :

un important recrutement de patients parfaitement phénotypés et des collections biologiques afférentes (ADN, ARN extraits de sang, tissus, tumeurs…) grâce aux liens étroits avec la génétique clinique, la Pathologie et le déploiement de projets de recherche clinique (collection DOCC pour le cancer digestif, STRATEGIC pour le digestif et sein/ovaire par exemple)
la curiosité et l’innovation technologique au service des questions scientifiques posées. L’équipe est ainsi résolument technophile dans le développement i) d’analyses wetlab particulièrement sur l’ARN, avec analyse qualitative, quantitative des défauts d’épissage et de leurs conséquences fonctionnelles (test minigènes, analyse de l’ARN de patients, RT-ddPCR, SEALigHTS, modèles cellulaires), développement du séquençage 3^ème génération de l’ARN (PromethION2-Oxford Nanopore Technologies et Revio-PacBio), étude des ARN circulaires et du rétroépissage, ii) mais également des études fonctionnelles sur cellules de patients, cellules éditées CRISPR/Cas9 et des tests de recombinaison homologue (signature de déficit de la recombinaison homologue GIScar). Cette activité wetlab s’accompagne du développement et implémentation des outils bio-informatiques dédiés tels que LORID, SOSTAR, MAGIC SpliceLauncher, SPiP, CircNet pour les études ARN ou encore DIVA pour la recherche de variants introniques profonds.
des collaborations locales, nationales (Association nationale des Praticiens de Génétique Moléculaire (ANPGM), Groupe Génétique et Cancer (GGC)…) et internationales (European Reference Network Genturis, ENIGMA…)
des bases de données, l’équipe développe et gère en effet avec l’Institut Curie la base de référence en oncogénétique FroG (French Oncogenetics Database), participe à PredCAP (Observatoire des syndromes de prédisposition génétique au cancer des enfants et des adolescents) et à la base OFELy qui rassemble les données cliniques de 2259 familles atteintes de syndrome de Lynch.

Publications phares

Leman R, Muller E, Legros A, Goardon N, Chentli I, Atkinson A, et al. GIScar, an Academic-developed Genomic Instability Score Predicting Sensitivity to Maintenance Olaparib for Ovarian Cancer. Clin Cancer Res. 2023 ;29(21):4419-4429

Levacher C, Viennot M, Drouet A, Beaussire L, Coutant S, Théry JC, Baert-Desurmont S, Laé M, Ruminy P, Houdayer C. Disequilibrium between BRCA1 and BRCA2 Circular and Messenger RNAs Plays a Role in Breast Cancer. Cancers (Basel). 2023 ;15(7):2176

Meulemans L, Baert Desurmont S, Waill MC, Castelain G, Killian A, Hauchard J, Frebourg T, Coulet F, Martins A, Muleris M, Gaildrat P. Comprehensive RNA and protein functional assessments contribute to the clinical interpretation of MSH2 variants causing in-frame splicing alterations. Journal of Medical Genetics 2023 ;60(5):450-459

Raad S, Rolain M, Coutant S, Derambure C, Lanos R, Charbonnier F, Bou J, Bouvignies E, Lienard G, Vasseur S, Farrell M, Ingster O, Baert Desurmont S, Kasper E, Bougeard G, Frébourg T, Tournier I. Blood functional assay for rapid clinical interpretation of germline TP53 variants. J Med Genet 2021 ; 58(12):796-805

Meulemans L, Mesman RLS, Caputo SM, Krieger S, Guillaud-Bataille M, Caux-Moncoutier V, Léone M, Boutry-Kryza N, Sokolowska J, Révillion F, Delnatte C, Tubeuf H, Soukarieh O, Bonnet-Dorion F, Guibert V, Bronner M, Bourdon V, Lizard S, Vilquin P, Privat M, Drouet A, Grout C, Calléja FMGR, Golmard L, Vrieling H, Stoppa-Lyonnet D, Houdayer C, Frebourg T, Vreeswijk MPG, Martins A, Gaildrat P. Skipping Nonsense to Maintain Function: The Paradigm of BRCA2 Exon 12. Cancer Res 2020 ;80(7):1374-1386

Tubeuf H, Caputo SM, Sullivan T, Rondeaux J, Krieger S, Caux-Moncoutier V, Hauchard J, Castelain G, Fiévet A, Meulemans L, Révillion F, Léoné M, Boutry-Kryza N, Delnatte C, Guillaud-Bataille M, Cleveland L, Reid S, Southon E, Soukarieh O, Drouet A, Di Giacomo D, Vezain M, Bonnet-Dorion F, Bourdon V, Larbre H, Muller D, Pujol P, Vaz F, Audebert-Bellanger S, Colas C, Venat-Bouvet L, Solano AR, Stoppa-Lyonnet D, Houdayer C, Frebourg T, Gaildrat P, Sharan SK, Martins A. Calibration of Pathogenicity Due to Variant-Induced Leaky Splicing Defects by Using BRCA2 Exon 3 as a Model System. Cancer Res 2020 ;80(17):3593-3605

Leman R, Harter V, Atkinson A, Davy G, Rousselin A, Muller E, et al. SpliceLauncher: a tool for detection, annotation and relative quantification of alternative junctions from RNAseq data. Bioinformatics. 2020 ;36(5):1634–6

Bougeard G, Renaux-Petel M, Flaman JM, Charbonnier C, Fermey P, Belotti M, Gauthier-Villars M, Stoppa-Lyonnet D, Consolino E, Brugières L, Caron O, Benusiglio PR, Bressac-de Paillerets B, Bonadona V, Bonaïti-Pellié C, Tinat J, Baert-Desurmont S, Frébourg T. Revisiting the Li-Fraumeni syndrome from 415 TP53 mutation carriers. J Clin Oncol 2015 ;33(21):2345-52