Équipe 4 : Épigénétique et physiopathologie des maladies du neurodéveloppement

Responsable d’équipe : Dr. Bruno Gonzalez

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L’Équipe 4 Epigenetics and Pathophysiology of Neurodevelopmental Disorders s’intéresse à la dysfonction neurovasculaire dans la physiopathologie des atteintes cérébrales néonatales et des troubles du neurodéveloppement qui peuvent en résulter. Les travaux de l’Equipe ciblent deux populations de cellules nerveuses, les interneurones GABAergiques et les oligodendrocytes pour lesquels la période périnatale constitue une fenêtre de vulnérabilité importante qui peut être mise en relation avec les processus de migration vasculo-associés et de différenciation de ces lignages. En particulier, le projet de recherche cible l’impact de deux perturbateurs environnementaux : l’hypoxie périnatale et l’exposition in utero à l’alcool, qui vont altérer l’angiogenèse, l’activité endothéliale et, par voie de conséquence, l’intégration spatiale et fonctionnelle des cellules nerveuses contribuant ainsi aux troubles du neurodéveloppement. L’objectif principal de l’Equipe consiste à caractériser par des approches épigénétiques, moléculaires, fonctionnelles et comportementales la dysfonction neurovasculaire dans le but d’identifier des biomarqueurs vasculaires d’atteinte cérébrale, d’améliorer le diagnostic précoce des enfants à risque de TND afin d’améliorer la prise en charge. Cet objectif repose sur l’hypothèse, que les candidats biomarqueurs d’origine vasculaire, parce qu’ils sont circulants, présentent une plus-value par rapport aux facteurs d’origine neuronale ou gliale, plus difficiles d’accès. Cette hypothèse a été étayée par l’identification de plusieurs candidats endothéliaux (PlGF, CD146) dont l’un d’entre eux a fait l’objet de valorisations économiques et cliniques.

Dans sa mise en œuvre, le projet est mené en pré-clinique sur des modèles murins représentatifs des hypoxies néonatales, des Troubles Causés par l’Alcoolisation Fœtale et sur des souris transgéniques. Les approches utilisées sont de natures moléculaires (transcriptomique, Ataqseq, chip-PCR), fonctionnelles (CRISPR-Cas9/dCas9, électroporation in utero, migration et zymographie ex vivo, imagerie in vivo (fond d’œil, OCT)), neuroanatomique (nanoscopie FLIM-STED, microscopie à feuille de lumière). Au niveau central, les structures d’intérêt sont le cortex cérébral sensorimoteur et la rétine avec des développements récents dans le cervelet. En interface avec la périphérie, la communication placenta-cerveau constitue un axe fort du projet.

En termes de positionnements structurants, l’Equipe de recherche est membre de l’Institut de Recherche et d’Innovation Biomédicale. Elle est multidisciplinaire, associant médecins et chercheurs académiques, et en interaction marquée avec le Service de Pédiatrie Néonatale du CHU de Rouen. Elle bénéficie des infrastructures technologiques locales (Service commun de génomique, Plateforme d’imagerie (PRIMACEN), Plateforme d’étude du comportement (SCAC). L’Equipe a établi des collaborations nationales (S. Gil (Paris), D. Vivien (Caen), S. Picaud (Paris), P Gressens (Paris)) et internationales (D. Savage (Albuquerque, USA), F. Valenzuela (Albuquerque, USA), L. Telley (Lausanne, Suisse). Elle est membre de réseaux nationaux (GIS Autisme et TND ; REseaU NatIonal de Recherche en Alcoologie ; France BioImaging) et internationaux (EUFASD). A ce titre, l’Equipe est membre du comité d’organisation du prochain Congrès international EUFASD 2026 porté par l’Association de patient « Vivre avec le SAF ».

Les membres de l’équipe sont très impliqués dans l’animation scientifique vers le grand public, la diffusion des connaissances au niveau national et international, l’enseignement à travers des responsabilités de Masters et dans la participation de structures transversales d’évaluation et d’expertise.

Publications phares

Dumanoir M, Leroy A, Burel D, Laquerrière A, Janin F, Lebon A, Valet M, Godefroy D, Przegralek L, Lecointre M, Picaud S, Marret S, Marguet F, Gonzalez BJ*, Brasse-Lagnel C*. In Utero Alcohol Exposure Impairs Retinal Angiogenesis and the Microvessel-Associated Positioning of Calretinin Interneurons. eNeuro. 2023, 10:ENEURO.0295-22.2022. doi: 10.1523/ENEURO.0295-22.2022. *equally contributed

Sautreuil C, Lecointre M, Dalmasso J, Lebon A, Leuillier M, Janin F, Lecuyer M, Bekri S, Marret S, Laquerrière A, Brasse-Lagnel C, Gil S, Gonzalez BJ. Expression of placental CD146 is dysregulated by prenatal alcohol exposure and contributes in cortical vasculature development and positioning of vessel-associated oligodendrocytes. Front Cell Neurosci. 2024, 17:1294746.

Sautreuil C, Lecointre M, Derambure C, Brasse-Lagnel C, Leroux P, Laquerrière A, Nicolas G, Gil S, Savage DD, Marret S, Marguet F, Falluel-Morel A*, Gonzalez BJ*. Prenatal Alcohol Exposure Impairs the Placenta-Cortex Transcriptomic Signature, Leading to Dysregulation of Angiogenic Pathways. Int J Mol Sci. 2023, 24:13484. doi: 10.3390/ijms241713484. *equally contributed
Rodriguez-Duboc A, Basille-Dugay M, Debonne A, Rivière MA, Vaudry D, Burel D. Apnea of prematurity induces short and long-term development-related transcriptional changes in the murine cerebellum. Curr Res Neurobiol. 2023, 5:100113. doi: 10.1016/j.crneur.2023.100113.

Marguet F, Brosolo M, Friocourt G, Sauvestre F, Marcorelles P, Lesueur C, Marret S, Gonzalez BJ, Laquerrière A. Oligodendrocyte lineage is severely affected in human alcohol-exposed foetuses. Acta Neuropathol Commun. 2022, 10:74. doi: 10.1186/s40478-022-01378-9.

Brosolo M, Lecointre M, Laquerrière A, Janin F, Genty D, Lebon A, Lesueur C, Vivien D, Marret S, Marguet F, Gonzalez BJ. In utero alcohol exposure impairs vessel-associated positioning and differentiation of oligodendrocytes in the developing neocortex. Neurobiol Dis. 2022, 171:105791. doi: 10.1016/j.nbd.2022.105791.

Leroux S, Rodriguez-Duboc A, Arabo A, Basille-Dugay M, Vaudry D, Burel D. Intermittent hypoxia in a mouse model of apnea of prematurity leads to a retardation of cerebellar development and long-term functional deficits. Cell Biosci. 2022, 12:148.

Legouez L, Le Dieu-Lugon B, Feillet S, Riou G, Yeddou M, Plouchart T, Dourmap N, Le Ray MA, Marret S, Gonzalez BJ, Cleren C. Effects of MgSO4 Alone or Associated with 4-PBA on Behavior and White Matter Integrity in a Mouse Model of Cerebral Palsy: A Sex- and Time-Dependent Study. Int J Mol Sci. 2022, 23:15947. doi: 10.3390/ijms232415947.